Прототип лекарства разработали в МФТИ. Во время создания 3D-модели будущей лекарственной субстанции использовали нейросети AlphaFold.
Источник: Unsplash
Целиакия — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний пищеварительной системы. По данным ВОЗ, примерно 1% населения планеты (около 75 млн человек) страдает от непереносимости глютена. Сотрудники МФТИ создали прототип лекарства от целиакии. Об этом Hi-Tech Mail рассказала пресс-служба института.
В ходе исследовательской работы ученые разработали полную 3D-модель атомарного разрешения тканевой трансглутаминазы (tTG) — фермента, который играет ведущую роль в возникновении целиакии. Помимо этого, с помощью компьютерного скрининга они создать библиотеку новых потенциальных ингибиторов, то есть блокаторов этого фермента.
Объект нашего исследования выбран не случайно. Целиакия — это довольно распространенное заболевание. Согласно статистике, оно встречается примерно у каждого 100-го человека на планете. Один из соавторов статьи, Владимир Иващенко, является носителем этой болезни, поэтому для нашей группы задача найти подход к облегчению симптомов или лечению целиакии сверхактуальна.
Сергей Иващенко
инженер лаборатории молекулярной и клеточной биологии и оптогенетики МФТИ
Тканевая трансглутаминаза (tTG) может существовать в двух формах — «открытой» и «закрытой», в зависимости от внешних условий. Именно «открытая» форма участвует в модификации пептидов глютена, что приводит к воспалению.
Расположение аминокислотных остатков активного сайта tTG в известных экспериментальных структурах (цветные) и предсказанной в этом исследовании (серым)источник: Scientific Reports
На данный момент на рынке доступны препараты, которые лишь косвенно влияют на активность tTG, в то время как специфические ингибиторы пока не получили широкого распространения. Перспективными прототипами лекарств считаются необратимые ингибиторы tTG на основе пептидомиметиков. Известно, что один из таких препаратов, ZED1227, успешно прошел клинические испытания фазы 2а для лечения целиакии. Он оказался безопасен и подтвердил целесообразность использования tTG в качестве лекарственной мишени.
Современные методы разработки лекарств зачастую включают стадию компьютерного анализа. Ученым из МФТИ удалось предсказать с помощью нейросети AlphaFold полную 3D-модель tTG в открытой конформации. Полученная структура не только уточняет положение критически важных для активности фермента аминокислотных остатков, но и описывает ранее неизвестное положение остатков вблизи активного центра.
Предыдущие структуры tTG были разрешены лишь частично (т. е. содержали «пустоты», в том числе, в активном сайте фермента), что не позволяло корректно применять методы компьютерного моделирования. Наша структура — это первая полная модель tTG, которая содержит дополнительную петлю, оказывающую влияние на эффективность связывания лигандов.
Сергей Иващенко
Полученные результаты можно использовать как для проведения дополнительных фундаментальных исследований, так и в прикладных целях.